Inhalationstechnik Neues Treibmittel zwingt Dosieraerosole auf den Prüfstand

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Das italienische Pharmaunternehmen Chiesi hat für mehrere Druckgas-Dosieraerosole mit HFA-152a europäische Zulassungsverfahren gestartet; bei einer Wirkstoffkombination fungiert das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als Referenzbehörde. Der Treibmittelwechsel betrifft jedoch weit mehr als die Rezeptur: Auch Aerosolbildung, Ventile, Dichtungen, Werkstoffe und Fertigung müssen neu bewertet werden.

Ein neues Treibmittel einzuführen, klingt nach einer überschaubaren Änderung. Bei einem Druckgas-Dosieraerosol greift der Austausch jedoch in das Zusammenspiel aus Formulierung, Ventil, Dichtungen, Behälter und Austrittsdüse ein. Genau diesen Schritt lässt der Arzneimittelhersteller Chiesi nun in zwei europäischen Zulassungsverfahren prüfen:

Die zuständigen Behörden haben die Anträge für Dosieraerosole mit HFA-152a (1,1-Difluorethan) formal validiert und damit zur Prüfung angenommen. Eine Dreifachkombination aus einem inhalativen entzündungshemmenden pulverförmigen Kortikosteroid (ICS) sowie zwei langwirksamen bronchienerweiternden Wirkstoffen (LABA und LAMA) wird im zentralisierten europäischen Zulassungsverfahren bewertet. Für eine Kombination aus ICS und LABA läuft ein Verfahren in mehreren EU-Mitgliedstaaten; das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) fungiert dabei als Referenzmitgliedstaat. Eine Zulassung ist mit der Validierung noch nicht verbunden [1].

Treibmittel beeinflusst die Wirkstoffabgabe

Das Treibmittel macht den größten Teil der Formulierung eines Druckgas-Dosieraerosols (Pressurized Metered-Dose Inhaler, pMDI), aus und liefert die Energie zur Aerosolbildung. Seine physikalisch-chemischen Eigenschaften beeinflussen unter anderem Sprühstoß, aerodynamische Partikelgrößenverteilung und abgegebene Dosis. HFA-152a unterscheidet sich darin vom heute häufig eingesetzten HFA-134a [2,3].

Bei Suspensionsformulierungen kann etwa die Flüssigkeitsdichte beeinflussen, wie schnell Wirkstoffpartikel absinken oder aufrahmen. Die von Chiesi umzustellenden Produkte sind dagegen als Lösungen formuliert [4]. Auch hier muss nachgewiesen werden, dass die neue Formulierung eine mit dem bisherigen Produkt vergleichbare Wirkstoffabgabe erreicht.

Damit stehen ebenso die Bauteile des Inhalators auf dem Prüfstand. Ein Dosierventil enthält Kunststoffe, Elastomerdichtungen und metallische Komponenten; hinzu kommen Behälter, mögliche Beschichtungen und Austrittsdüse. Wechselwirkungen mit dem neuen Treibmittel können bspw. Quellung oder Dimensionsänderungen polymerer Komponenten hervorrufen und dadurch Dichtheit oder Dosierverhalten beeinflussen.

Zu untersuchen sind deshalb u. a. Dosiergleichförmigkeit über die Lebensdauer, aerodynamische Partikelgrößenverteilung, Dichtheit, Feuchteaufnahme und Wirkstoffstabilität. Hinzu kommen Extractables und Leachables – Stoffe, die sich aus Kunststoffen oder Elastomeren herauslösen lassen bzw. tatsächlich in die Arzneimittelformulierung übergehen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) betrachtet den Treibmittelwechsel ausdrücklich multidisziplinär; dazu gehören pharmazeutische Qualität sowie nicht-klinische und klinische Anforderungen [2].

Werkstoffe brauchen neue Qualifizierung

Ein 2025 in AAPS PharmSciTech veröffentlichtes Whitepaper des Industriekonsortiums International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation and Science (IPAC-RS) geht davon aus, dass der Wechsel auf Treibmittel mit geringerem Treibhauspotenzial voraussichtlich keine wesentlichen Änderungen an den üblichen Konstruktionswerkstoffen erfordert [3].

Auf eine erneute Prüfung lässt sich dennoch nicht verzichten. Eine im Whitepaper referierte Untersuchung fand in Versuchssystemen mit HFA-152a höhere Konzentrationen von Tetrahydrofuran und Oligomeren aus Polybutylenterephthalat als mit HFA-134a oder dem ebenfalls als Ersatztreibmittel diskutierten HFO-1234ze. Die Autoren dieser Untersuchung sahen in den gemessenen Konzentrationen kein Sicherheitsproblem. Eine weitere zitierte Studie fand mit HFA-152a neben erhöhten Tetrahydrofuran-Werten auch höhere Formaldehydkonzentrationen [3]. Für Entwickler und Komponentenlieferanten bleibt damit eine produkt- und materialspezifische Qualifizierung notwendig.

Entzündbarkeit betrifft auch die Fertigung

HFA-152a ist im Gegensatz zu HFA-134a entzündbar. Eine unter Beteiligung mehrerer Chiesi-Mitarbeiter entstandene Fachübersicht beschreibt, dass diese Eigenschaft vor allem Änderungen des Herstellungsprozesses erforderlich machte. Chiesi errichtete für die Produktion HFA-152a-haltiger Dosieraerosole einen neuen Fertigungsstandort, der für größere Mengen entzündbarer Stoffe ausgelegt ist [4]. 

Für Hersteller und Anlagenbauer betrifft der Treibmittelwechsel damit nicht nur das Produkt, sondern auch das Produktionskonzept. Abhängig von Prozess und Anlage können bspw. Abfülltechnik und Explosionsschutz angepasst werden müssen.

Auf ein entsprechendes Risiko des fertigen Inhalators lässt sich daraus jedoch nicht schließen. In der Fachübersicht zitierte Risikobewertungen und Entflammbarkeitstests legen nahe, dass von den kleinen HFA-152a-Mengen im pMDI keine Beeinträchtigung der Patientensicherheit zu erwarten ist [4].

Erste HFA-152a-Inhalatoren bereits zugelassen

Im Vereinigten Königreich hat die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) am 21. Juli 2026 neue Versionen von „Clenil Modulite“ 100 und 200 Mikrogramm mit HFA-152a zugelassen. Nach Angaben der Behörde handelt es sich um die weltweit ersten zugelassenen Druckgas-Dosieraerosole mit diesem Treibmittel [5].

Wirkstoff, Dosierung und Indikation blieben gegenüber den bisherigen Beclometason-Inhalatoren unverändert. Die neuen Versionen zeigten laut MHRA eine vergleichbare Leistung; Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit blieben erhalten [5]. Die britische Entscheidung betrifft jedoch andere Produkte und nimmt den Ausgang der laufenden europäischen Verfahren nicht vorweg.

Chiesi verbindet den Treibmittelwechsel mit einem Umweltziel. Nach Angaben des Unternehmens soll HFA-152a den CO₂-Fußabdruck der betreffenden Dosieraerosole gegenüber den heutigen Versionen um bis zu 90 Prozent verringern [1].

Für Entwickler von Drug-Device-Kombinationen zeigt das Beispiel vor allem eines: Das Treibmittel ist kein beliebig austauschbares Transportmedium. Ändern sich seine Eigenschaften, müssen Formulierung, Inhalator und gegebenenfalls auch die Fertigung als zusammenhängendes System neu bewertet werden.

Quellen

[1] Chiesi Group. Chiesi Advances Its Carbon Minimal Inhaler Journey as European Submissions for Its Single Inhaler Triple Therapy (SITT) and ICS/LABA Combination Next-Generation Propellant pMDIs Are Validated [Internet]. Parma: Chiesi Group; 2026 Sep 3. 
[2] European Medicines Agency. Questions and answers on data requirements when transitioning to low global warming potential (LGWP) propellants in oral pressurised metered dose inhalers [Internet]. EMA/477469/2023 Corr. 1. Amsterdam: EMA; 2023 [updated 2024 Oct 3].
[3] Dohmeier D, Sen A, Cavecchi A, Matos J, Lostritto R, Nagao L. Materials Compatibility Considerations for the Transition to Low Global Warming Potential Propellants for Pressurized Metered Dose Inhalers. AAPS PharmSciTech. 2025;26(3):65. doi:10.1208/s12249-025-03060-4.
[4] Roche N, Usmani O, Franzini L, Labadini L, Mathews KS, Panigone S, et al. Pharmaceutical, Clinical, and Regulatory Challenges of Reformulating Pressurized Metered-Dose Inhalers to Reduce Their Environmental Impact. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2025;38(1):26–36. doi:10.1089/jamp.2024.0023.
[5] Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. MHRA approves world's first lower-carbon beclometasone inhalers for patients with asthma [Internet]. London: MHRA; 2026 Jul 21.