IVDR Brauchen Sie eine klinische Leistungsstudie nach IVDR?

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Die neue In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) stellt weitaus höhere Anforderungen an die Leistungsbewertung von IVDs als die bisherige Richtlinie. Gerade im Bereich der klinischen Leistungsbewertung herrscht große Unsicherheit, wie bereits vorhandene klinische Daten in die neue klinische Leistungsbewertung eingebunden werden können und wann eine neue klinische Leistungsstudie nach Vorgaben der IVDR benötigt wird.

Am 26. Mai 2022 wird die bisherige IVD-Richtlinie 98/79/EG durch die neue IVD-Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) abgelöst. Momentan stehen die Hersteller noch vor einigen Fragen, was die klinische Leistungsbewertung betrifft. Die Leistungsbewertung nach IVDR ist auf drei Säulen aufgebaut: dem Nachweis der wissenschaftlichen Validität, der Analyseleistung und der klinischen Leistung. Durch die Bewertung dieser drei Säulen kann der klinische Nachweis erbracht werden, d. h. es kann beurteilt werden, ob das Produkt sicher ist und den angestrebten klinischen Nutzen bei bestimmungsgemäßer Verwendung erzielt.

Definition „klinische Leistung“

Die IVDR definiert die klinische Leistung als „die Fähigkeit des Produktes Ergebnisse zu liefern, die mit einem bestimmten klinischen Zustand oder physiologischen oder pathologischen Vorgang oder Zustand bei einer bestimmten Zielbevölkerung und bestimmten vorgesehenen Anwendern korrelieren“. Die nach Anhang I Abschnitt 9.1 b) geforderten Parameter zur Bestimmung der klinischen Leistung sind:

• diagnostische Sensitivität,

• diagnostische Spezifität,

• positiver prädiktiver Wert,

• negativer prädiktiver Wert,

• Likelihood-Verhältnis sowie

• erwartete Werte bei nicht betroffenen und betroffenen Bevölkerungsgruppen.

Wenn einer oder mehrere dieser Parameter für das Produkt nicht anwendbar sind, muss dies unbedingt begründet werden.

Der Nachweis der klinischen Leistung eines Produkts beruht auf einer der folgenden Quellen oder einer Kombination dieser Quellen:

• klinische Leistungsstudien,

• wissenschaftliche Literatur, die einem Peer-Review unterzogen wurde,

• aus diagnostischen Routinetests gewonnene Erfahrungen, die veröffentlicht wurden.

Weiterhin fordert die IVDR, dass auf die Durchführung klinischer Leistungsstudien gemäß Anhang XIII Teil A Abschnitt 2 nur dann verzichtet werden kann, wenn es ausreichende Gründe dafür gibt, auf andere Quellen klinischer Leistungsdaten zurückzugreifen.

Wann keine klinische Leistungsstudie nach IVDR benötigt wird

Was sind ausreichende Gründe, um auf eine klinische Leistungsstudie gemäß Anhang XIII verzichten zu können? Einen wichtigen Hinweis hierzu gibt die GHTF (Global Harmonization Task Force), die den Bedarf einer klinischen Leistungsstudie vom Standardisierungsgrad des jeweiligen Tests abhängig macht (GHTF/SG5/N7:2012: Clinical Evidence for IVD medical devices – Scientific Validity Determination and Performance Evaluation). Demnach ist eine klinische Leistungsstudie für bereits etablierte und standardisierte Tests nicht erforderlich, um die Konformität mit den relevanten Grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen nachzuweisen. Für etablierte, aber nicht standardisierte Produkte ist sie häufig erforderlich und für neuartige Tests höchstwahrscheinlich erforderlich.

Weiterhin gibt es IVDs, auf die klinische Leistungsstudien aufgrund ihrer Zweckbestimmung nicht anwendbar sind, z. B. wenn das Produkt nicht zur Diagnose einer Erkrankung, sondern lediglich zum Monitoring eines Markers genutzt wird.

Sollte es sich bei einem Produkt um ein äquivalentes Produkt zu einem auf dem Markt befindlichen Produkt handeln, so kann dieses als Vergleich herangezogen werden – es muss keine eigene klinische Leistungsstudie initiiert werden. Damit der Vergleich auf technischer, biologischer und klinischer Ebene adäquat durchgeführt werden kann, wird allerdings Einsicht in alle relevanten Daten aus der technischen Dokumentation dieses Vergleichsprodukts benötigt. Dies wird in den meisten Fällen schlicht nicht möglich sein, es sei denn, es handelt sich um ein eigen hergestelltes Produkt. Gezielte Anforderungen zur Demonstration der Äquivalenz, wie sie in der Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745 in Anhang XIV Abschnitt 3 zu finden sind, fehlen in der IVDR allerdings. Somit ist dieser Weg nur für sehr wenige Produkte gangbar.

Auch wenn begründet werden kann, warum für ein Produkt keine klinische Leistungsstudie erforderlich ist, muss dennoch die klinische Leistung belegt werden. Dies geschieht durch die Recherche und Analyse von Daten aus der wissenschaftlichen Literatur und/oder anderer publizierter klinischer Daten wie Ringversuche.

Falls ein Produkt bereits unter der IVD-Richtlinie 98/79/EG in Verkehr gebracht wurde, liegen wahrscheinlich eigene Studiendaten zur Ermittlung der klinischen Parameter wie diagnostische Sensitivität und Spezifität vor, die bislang als Nachweis der klinischen Leistung des Produktes dienten. Diese Daten können, soweit sie immer noch aktuell sind, auch unter der IVDR genutzt werden. Allerdings dürfen diese Studien nicht als „klinische Leistungsstudien“ im Sinne der IVDR deklariert werden, da sie sehr wahrscheinlich nicht die in Anhang XIII Teil A Abschnitt 2 beschriebenen komplexen Anforderungen erfüllen. Diese Daten können aber weiterhin unter „Sonstige Leistungsstudien“ gemäß Anhang XIII Teil A Abschnitt 3 geführt werden und damit die Argumentation stärken, warum keine neue klinische Leistungsstudie durchgeführt werden muss.

Alle Daten und Erkenntnisse zur klinischen Leistung werden im „Bericht über die klinische Leistung“ zusammengefasst. Sollten einzelne klinische Parameter gemäß IVDR, Anhang I, Abschnitt 9.1 b) für ein bestimmtes Produkt für nicht anwendbar gehalten werden, muss dies schlüssig begründet werden. Des Weiteren darf die Schlussfolgerung aus den erhobenen bzw. bewerteten Daten nicht vergessen werden.

Wann eine klinische Leistungsstudie benötigt wird

Wenn die klinische Leistung des Produkts nicht anhand der wissenschaftlichen Literatur oder publizierter Routinetests oder anderer Quellen demonstriert werden kann, dann muss eine klinische Leistungsstudie nach Anhang XIII bzw. Anhang XIV (interventionelle klinische Leistungsstudien) durchgeführt werden. Für neuartige Marker oder neuartige Technologien ist demnach eine Leistungsstudie immer erforderlich.

Bisher sind die regulatorischen Anforderungen an klinische Leistungsstudien sowie Genehmigungsverfahren für In-vitro-Diagnostika im Medizinproduktegesetz (MPG) und der Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV) geregelt. Zusätzlich sind die Anforderungen an Planung, Durchführung, Auswertung und Dokumentation von Leistungsstudien in der DIN EN 13612:2002-08 festgehalten.

In Zukunft sind alle relevanten Anforderungen in der IVDR zu finden und die DIN EN 13612:2002-08 wird ergänzt durch die ISO 20916:2019-05, die viel mit der DIN EN 14155:2003-11 für Medizinprodukte gemein hat. Der Vorteil besteht darin, sich die Erfahrung aus der Medizinproduktewelt bezüglich Studienplanung, Durchführung und Dokumentation zunutze zu machen und das Rad nicht neu erfinden zu müssen. Im aktuellen Corrigendum zur IVDR wird die Umsetzung der ISO 20916 in Erwägungsgrund 66 ebenfalls bereits gefordert.

Zu beachten sind dabei die Genehmigungen bei Bundesoberbehörde und Ethikkommission, die je nach Studien- und Probenart und den damit verbundenen Risiken für den Patienten einzuholen sind. Danach richtet sich auch der Umfang der Studienplanung und Dokumentation, die in Artikel 56 - 76 sowie in Anhang XIII und XIV der IVDR beschrieben sind.

* Dr. Sandra Reuter und Dr. Caroline Arnold sind IVD Expert Technical Documentation & Regulatory Affairs bei der Metecon GmbH

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