TOC-Analytik So lässt sich die Reinheit von orthopädischen Implantaten bestimmen

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194.000 künstliche Kniegelenke wurden laut Statista im Jahr 2019 in Deutschland implantiert. Etwa genauso hoch ist die Zahl künstlicher Hüftgelenke pro Jahr. Viele Jahre bleiben die Implantate im Körper. Umso wichtiger, dass die Materialverträglichkeit gewährleistet ist. Diese sogenannte Biokompatibilität dient der Patientensicherheit. Genauso essenziell sind auch Reinheit und Hygiene der Implantate.

Das Europäische Parlament hat, um bestimmte Regeln für das Inverkehrbringen und die Verwendung von Medizinprodukten festzulegen, die neue Verordnung MDR 2017/745 verabschiedet. Sie ersetzt die bisherigen Richtlinien MDD 93/42/EWG sowie die 90/385/EWG über aktive implantierbare Medizinprodukte. Ziel der neuen Vorschrift ist es, das Risiko durch unsichere Teile so gering wie möglich zu halten. Ursprünglich sollte die neue Regelung im April 2020 in Kraft treten – durch die Corona-Pandemie wurde der Geltungsbeginn der Verordnung auf Mai 2021 verschoben.

Um die Anforderungen an die Reinheit von orthopädischen Implantaten, Prüf- und Kontrollverfahren festzulegen sowie Prüfverfahren für die Validierung und Kontrolle des Reinigungsprozesses, wurde 2018 die Norm ISO 19227 veröffentlicht. Sie beschreibt u.a. eine Reihe von Untersuchungen, um die Reinheit während des gesamten Produktionsprozesses sicherzustellen.

Eine sichere Anwendung hängt, neben den eingesetzten kompatiblen Materialien, auch mit der Vermeidung möglicher Verunreinigungen zusammen; sie können sich auf den Oberflächen der Implantate befinden und von dort freigesetzt werden. Um sie zu identifizieren, sind hier auch Methoden benannt, um anorganische und organische Verunreinigungen zu bestimmen sowie partikuläre und mikrobiologische Kontaminanten.

Parameter für organische Verunreinigungen

Will man die unhygienischen Beeinträchtigungen durch organische Kontaminanten bestimmen, so benötigt man einen Parameter, der die gesamte organische Stoffgruppe erfassen kann. Hierzu wird der TOC (Total Organic Carbon = gesamter organischer Kohlenstoff) genutzt – ein seit langem etablierter Summenparameter. In einem Messwert gibt er den Kohlenstoffgehalt an, der aus den organischen Verbindungen stammt, ungeachtet dessen, welche Verbindungen im Einzelnen vorlagen. Daher spielt der TOC gerade in der Bewertung der Reinheit eine herausragende Rolle, z.B. von Wasser.

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Bei der meistverwendeten TOC-Bestimmungsmethode wird zunächst der anorganische Kohlenstoff (TIC), in Form von gelöstem Kohlenstoffdioxid, Carbonaten und Hydrogencarbonaten, durch Zugabe einer Mineralsäure (etwa Salzsäure) entfernt. Hierbei werden die Carbonate und Hydrogencarbonate zu Kohlenstoffdioxid umgesetzt und mittels eines Spülgases ausgetrieben. Anschließend wird ein Aliquot der vorbereiteten Probe einer kräftigen Oxidation unterzogen. Die enthaltenen organischen Verbindungen werden zu CO₂ umgesetzt und mit einem Trägergas zu einem Detektor geführt und erfasst.

Die TOC-L-Systeme von Shimadzu arbeiten mit der Verbrennungsoxidation bei einer Temperatur von 680 °C in Verbindung mit einem hocheffizienten Platinkatalysator. Dieser ermöglicht die Injektion von bis zu 2.000 µl Probe. Damit kann eine sehr geringe Nachweisgrenze von 4 µg/l erzielt werden.

Die Probenvorbereitung (Ansäuern und Ausgasen des TIC) und die Durchführung der Analyse übernehmen die TOC-L-Analysatoren vollautomatisch. Die Detektion erfolgt über einen CO₂-sensitiven NDIR-Detektor.

Ein weiterer Vorteil der Systeme ist die integrierte automatische Verdünnungsfunktion. Sie ermöglicht, Proben und Standardlösungen zu verdünnen, um etwa automatisch Mehrpunktkalibrationen aufzunehmen. Außerdem erweitert sie automatisch den Messbereich der Methode beim Überschreiten des Kalibrierbereichs.

Versuchsaufbau für die TOC-Anaylse

Um die Reinheit von Implantaten zu untersuchen, werden diese in einem geeigneten Lösemittel extrahiert. Bei der Bestimmung der organischen Verunreinigungen durch den Parameter TOC erfolgt die Extraktion mit Reinstwasser. Die zitierte ISO 19227 enthält keine konkreten Extraktionsverfahren, sondern verweist wiederum auf einschlägige Normen, wie die ISO 10993-12, die Extraktionsbedingungen beschreibt.

In einem Praxisbeispiel wurde eine femorale Komponente eines Knieimplantats in einem Becherglas für eine Stunde mit 250 ml Reinstwasser (temperiert auf 70 °C) im Ultraschallbad extrahiert. Ein in gleicher Weise nur mit Reinstwasser gefülltes Becherglas diente der Blindwertermittlung (Blank).

Nach der Extraktion wurden beide Wässer in Autosampler-Vials abgefüllt und mit dem TOC-L-Analysator auf den TOC-Gehalt untersucht. Um die Reinheit zu beurteilen, wird der TOC-Blindwert des Wassers von der TOC-Konzentration des Implantat-Extrakts subtrahiert. Anschließend wird mit dem Extraktionsvolumen die absolute TOC-Menge pro Implantat berechnet. Stehen dem Implantat-Hersteller keine historischen Daten zu TOC-Ergebnissen zur Verfügung, kann ein in der Norm genannter Grenzwert von 0,500 mg TOC/Implantat als Ausgangspunkt für Akzeptanzstufen herangezogen werden.

Derartige Versuche können während des gesamten Herstellungsprozesses durchgeführt werden, um die Herstellung zu überwachen und die einzelnen Prozessstufen bewerten und bei Bedarf optimieren zu können.

In weiteren Praxis-Versuchen wurde ein Implantat bewusst verunreinigt. Es wurde mehrere Minuten lang mit der „bloßen ungewaschenen“ Hand abgetastet (ohne Handschuhe) und dann unter oben beschriebenen Bedingungen extrahiert und analysiert. Der daraus ermittelte TOC-Wert betrug 5,20 mg/l. Die daraus konsultierende Verunreinigung liegt mit 1,14 mg TOC/Implantat weit über dem Orientierungswert von 0,5 mg TOC/Implantat.

Fazit: Um die Sicherheit für Patienten zu erhöhen, muss die Reinheit von Implantaten bereits während des Herstellungsprozesses immer wieder überprüft werden. Dabei werden vor allem Untersuchungen auf organische, anorganische, partikuläre und mikrobiologische Verunreinigungen durchgeführt. Für die Bestimmung der organischen Kontaminanten wird u.a. der Summerparameter TOC eingesetzt, der sich einfach und schnell analysieren lässt.

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* S. Hupach, Shimadzu Deutschland GmbH, 47269 Duisburg

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