Prototypisierung von IVD-Kartuschen In-Vitro-Diagnostik – maßgeschneidert und massentauglich

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Die Entwicklung komplexer In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen ist meist zeitaufwändig und kostenintensiv. Neue prototypische Produktionsprozesse sowie eine effiziente Skalierungsstrategie ermöglichen die kosteneffiziente Fertigung kleiner Stückzahlen in der Vorserienentwicklung und die effiziente Überführung in die Massenproduktion.

Neue In-Vitro-Diagnostika (IVD) zeichnen sich durch eine erhöhte Komplexität der zugrundeliegenden In-Vitro-Diagnostik-Kartusche aus. Bisher wurden in solchen In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen zumeist einzelne Biomoleküle detektiert, die keine aufwändige Probenvorbereitung erforderten. Daher konnten einfache Lateral-Flow-Assays genutzt werden, um über immobilisierte Chemikalien schrittweise ein detektierbares Signal zu erzeugen. Die derzeit viel verwendeten Corona-Schnelltests sind ein Beispiel dafür.

Heutzutage werden jedoch zunehmend Systeme entwickelt, in denen zusätzlich zum Test die Aufreinigung der molekularen Marker aus einer komplexen, biologischen Probe erfolgen muss. Diese Probe besteht aus Zellen, Proteinen und hochviskosen Flüssigkeiten, die vor der eigentlichen Diagnostik voneinander getrennt werden müssen. Außerdem werden häufig mehrere molekulare Marker parallel detektiert und lebende Zellen eingesetzt. Die Anforderung, vielfältige biologische Proben in mehrstufigen Prozessen zu untersuchen, erfordert daher entsprechend komplexe In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen. Eine große Herausforderung bei deren Entwicklung ist die schnelle und kostengünstige Prototypisierung. Für einen schnellen Transfer in ein marktreifes Produkt muss außerdem schon während dieses Entwicklungsprozesses ein Modell erstellt werden, das einen simplen Wechsel des Herstellungsverfahrens in einen massentauglichen Prozess ermöglicht.

Kleine Volumina, schnelle Fertigung

Genau vor dieser Herausforderung stand das Leipziger Unternehmen Cell.Copedia. Es hatte ein neues Verfahren entwickelt, das aus einer komplexen, biologischen Probe, wie Vollblut, spezifische Zellen und Proteine isolieren kann. Diese können anschließend in hochreiner Form für diagnostische Tests verwendet werden. Im Gegensatz zu anderen Isolationsverfahren, wie der Zentrifugation, basiert dieses Verfahren auf einer gelartigen Matrix, an die Zellen oder Proteine über schwache Antikörper binden. Da dies eine niedrige Affinität der eingesetzten Antikörper erfordert, wird die Technologie auch als Traceless Affinity Cell Selection (TACS) bezeichnet (s. Abb. 3 und LP-Info-Kasten).

Aufgrund der flexiblen Gelmatrix eignet sich diese Technologie besonders zur integrierten Probenvorbereitung in In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen. Die TACS-Technologie wird bereits in drei verschieden großen In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen für unterschiedliche Probenvolumina eingesetzt. Bedingt durch die Verwendung von Blut werden dafür Verbrauchsmaterialien auf Polymerbasis eingesetzt, die nach einmaliger Benutzung entsorgt werden müssen. Bisher existieren Kartuschen für Probenvolumen zwischen 5 und 60 Milliliter. Für IVD-Anwendungen der Labordiagnostik oder der pädiatrischen Onkologie stehen jedoch häufig nur Probenvolumina im Mikroliterbereich zur Verfügung. Im Rahmen des Projektes „Skalierbare Mikrofertigung polymerer In-Vitro-Diagnostik-Systeme“ (SIMPLE-IVD, FK 02P18C100) sollten daher Prototypen einer In-Vitro-Diagnostik-Kartusche entwickelt werden, die alle Schritte des TACS-Prozesses für ein Probenvolumen von 200 µl ausführen können und ein Design aufweisen, das die schnelle Translation in einem Großserien-Fertigungsprozess ermöglicht.

Unterschiedliche Herstellungsverfahren

Derzeit werden In-vitro-Diagnostik-Kartuschen je nach gewünschter Stückzahl über unterschiedliche Verfahren hergestellt. Das gewählte Fertigungsverfahren ist dabei von der herzustellenden Losgröße abhängig.

Abbildung 2 zeigt die wirtschaftlich sinnvollen Losgrößen der einzelnen Fertigungsverfahren im Vergleich. Als Fertigungsprozesse für kleine Losgrößen in der Vorserienentwicklung bis maximal 1.000 Stück haben sich Silikonguss und Heißprägen etabliert, da sie auch labortechnisch einfach umsetzbar sind. Bei größeren Stückzahlen werden meist Spritzguss oder Multilagenlamination gewählt. Vakuumguss und 3D-Druck sind in der prototypischen Herstellung von In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen bisher wenig etabliert, bieten jedoch ein großes Potenzial in Bezug auf die Herstellungsgeschwindigkeit, die Designflexibilität sowie die Oberflächengüte (s. Abb. 4).

Beim Einsatz der kleinskaligen Produktionsverfahren ergeben sich in der Praxis große Herausforderungen bezüglich der Sicherung der diagnostischen Qualitätsanforderungen. Einerseits ist das Materialspektrum der prototypischen Verfahren stark limitiert. Im Vakuumguss kommen primär Epoxidharze zum Einsatz, die für Diagnostika mit Zell- und Proteinkontakt aufgrund der toxischen Restmonomere nicht geeignet sind. Funktionale Beschichtungen aus der Kunststoffindustrie können hier helfen, diesen Effekt zu minimieren. Andererseits kann im 3D-Druck aufgrund der breiten Materialpallette zunehmend auf die im Serienverfahren verwendeten Originalmaterialien zurückgegriffen werden. Jedoch unterscheidet sich die Oberflächenrauheit der prototypischen Verfahren erheblich vom Spritzguss und erfüllt meist nicht die gewünschten Anforderungen, wie in Abbildung 4 gezeigt.

Eine hohe Rauheit mündet dabei in einer gesteigerten Absorption von Zellen und Proteinen beim Kontakt der biologischen Proben mit der Wandung der In-Vitro-Diagnostik-Kartusche. Außerdem kann es an formschlüssigen Verbindungen der Kartusche mit Peripheriegeräten aufgrund der Rauheit zum Austritt der untersuchten Flüssigkeit kommen. Abhilfe bieten hier die im SIMPLE-IVD-Projekt weiterentwickelten additiven Produktionsverfahren. Durch eine bessere Strukturauflösung wird die Oberflächenrauheit reduziert. Außerdem ermöglicht die Anwendung neuer Materialkombinationen aus starren und elastischen Materialien das direkte Drucken von Dichtungen an den Kontaktstellen zu den Peripheriegeräten.

Der Wechsel zwischen klein- und großskaligen Fertigungsverfahren zur Erzeugung der In-Vitro-Diagnostik-Kartusche ist bisher mit erheblichen Hürden verbunden. Verfahrensbedingt weist beispielsweise der Spritzguss Entformschrägen an den Kanalwänden auf, die beim Silikonguss oder Vakuumguss nicht zwingend notwendig sind. Auch die Mindestwandstärken sowie die minimale Größe geometrischer Strukturen variiert stark zwischen den verschiedenen Herstellungsverfahren. Daher muss bisher für einen Wechsel zwischen den unterschiedlichen Herstellungsverfahren jeweils ein neues, verfahrensspezifisches CAD-Modell konstruiert werden, aus dem die Maschinenvorbereitung (CAM) verfahrens- und bauteilspezifisch erfolgen kann.

Charakteristische Designanforderungen

Abhilfe schaffen hier Designregeln, die schon während der Konstruktion die charakteristischen Designanforderungen mehrerer Herstellungsverfahren berücksichtigen. Deren Ermittlung, steht im Mittelpunkt des Projekts SIMPLE-IVD. Anwendungsrelevante Eigenschaften wie Biokompatibilität oder Transmission in den Wellenlängenbereichen des Readouts und fertigungsspezifische Parameter wie Toleranzen und Materialeigenschaften sollen so schon in der Planungsphase berücksichtigt werden. Damit kann ein an die Stückzahl angepasster Wechsel des Fertigungsverfahrens auch nach der Kon­struktion ermöglicht werden, wodurch nicht zuletzt die Flexibilität des Anwenders deutlich erweitert wird. Außerdem können so viele händische Planungsprozesse, wie die Materialauswahl oder das geometrische Design, stark reduziert werden. Dies mündet in einem reduzierten finanziellen Aufwand in der Planung und macht somit auch die Entwicklung und Produktion von kleinen Produktchargen wirtschaftlich. Kern dieses Prozesses ist der gezielte Einsatz einer Softwareschnittstelle, die den Planungsprozess automatisiert. Das Verknüpfen der entwickelten Designregeln mit der softwarebasierten Planung generiert somit die Grundlage einer flexi­blen und losgrößenunabhängigen Fertigung.

Bisher wurden die Projektergebnisse genutzt, um einen universellen Konstruktionsdatensatz zu erzeugen, mit dem über verschiedene Verfahren funktional gleichwertige IVD-Kartuschen hergestellt werden können. Bis zum Projektende im Dezember 2022 wird der TACS- Prozess in den In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen aus unterschiedlichen Herstellungsverfahren getestet. Ziel ist es, mit unterschiedlichen Herstellungsverfahren die gleiche hohe Qualität der In-Vitro-Diagnostik-Kar­tuschen zu erreichen, die notwendig ist, um eine identische Menge an Zellen aus Blut zu isolieren. Gelingt diese Translation öffnet der schnelle Skalierungsansatz die Möglichkeit, maßgeschneiderte, komplexe In-Vitro-Diagnostika schneller in den Markt zu bringen. Damit soll ein Beitrag zum kosteneffizienten Screening und dem frühzeitigen Erkennen von Krankheiten geleistet und neue Fertigungsmöglichkeiten für diagnostische Home-Care-Anwendungen erschlossen werden.

Fazit

Bei der Konstruktion von In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen kommen Designregeln zum Einsatz, die bei der schnellen Translation vom Prototyp zur Serienfertigung helfen. Verfahrensspezifische Produkteigenschaften wie Rauheit, Transparenz und Benetzungsfähigkeit werden so von Anfang an im Designprozess berücksichtigt. Großer Vorteil der neuen, skalierbaren Fertigungsmethoden ist die Möglichkeit, dass Labor-Prototypen von In-Vitro-Diagnostik-Kartuschen schnell in industrielle Lösungen überführt werden können. In-Vitro-Diagnostika erreichen somit schneller die Marktreife und stehen Anwendern zügiger zur Verfügung. Dass alles reduziert die Kosten im Herstellungsprozess.

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Dieser Artikel ist zuerst erschienen auf unserem Schwesterportal www.laborpraxis.vogel.de.

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