Krebsforschung Genetischer Hintergrund lenkt die Krebsevolution – Fragen an die Präzisionsdiagnostik

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Wie sich Lebertumoren nach derselben krebsauslösenden Belastung entwickeln, hängt im Mausmodell maßgeblich von der ererbten genetischen Ausstattung ab. Das zeigt eine internationale Studie unter Beteiligung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) sowie der Universitäten Cambridge, Edinburgh und Yale, die in Nature erschienen ist. Die Arbeit gibt Einblick in frühe Phasen der Tumorentwicklung – und wirft die Frage auf, wie zuverlässig prognostische und prädiktive Tests in genetisch unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen funktionieren.

Das Tierexperiment brachte Erkenntnisgewinn: Aitken et al. analysierte 581 Lebertumoren aus vier genetisch deutlich unterschiedlichen Mausgruppen: C3H, BL6, CAST und CAROLI. Bei den Mäusen handelte es sich ausschließlich um männliche Tiere, die sämtlichst am 15. Lebenstag eine einmalige Dosis des Leberkarzinogens Diethylnitrosamin (DEN) verabreicht bekommen hatten. In diesem kontrollierten Umfeld – Geschlecht, Haltungsbedingungen und Karzinogenexposition waren bei allen Tier ähnlich – ließen sich Unterschiede in der Tumorentwicklung systematisch mit dem genetischen Hintergrund in Beziehung setzen.

Gleicher Auslöser, unterschiedliche Tumorwege

Wie sich zeigte, waren die Unterschiede von erheblicher Natur: Allein bis alle überlebenden exponierten Tiere Tumoren entwickelt hatten, vergingen je nach genetischem Hintergrund zwischen 25 und 78 Wochen: Bei den Mäusen der Gruppe C3H dauerte es 25 Wochen, bei BL6 36, bei CAST 38 und bei CAROLI 78 Wochen. Auch die Zahl der Treibermutationen variierte, also jene genetischen Veränderungen, die die Tumorentstehung oder das Tumorwachstum begünstigen. C3H-Tumoren wiesen im Median eine Treibermutation auf. In den übrigen Gruppen fanden die Forschenden typischerweise mindestens zwei Treibermutationen.
 Einen gemeinsamen Endpunkt gab es laut den Forschenden dennoch: 95 Prozent der Tumoren trugen mutmaßlich aktivierende Mutationen in einem der Gene Braf, Hras, Egfr oder Kras. Alle vier gehören zum MAPK-Signalweg, einer zentralen Signalkaskade für Zellwachstum, Teilung und Differenzierung. Welches Gen verändert war, unterschied sich jedoch deutlich zwischen den Mausgruppen. Die Tumoren gelangten folglich über verschiedene genetische Wege zu einer vergleichbaren Störung desselben Signalwegs. 
 Am Rande bemerkt: Grundlage der Untersuchung waren 647 Ganzgenomdatensätze, darunter die 581 DEN-induzierten Tumoren sowie Kontroll- und Vergleichsproben. Hinzu kamen Analysen der Genaktivität, der regulatorischen Ausgangslage des Lebergewebes und digitalisierter histologischer Gewebeschnitte.

Bedeutung für Diagnostik und Medizintechnik

Im Mittelpunkt der Untersuchung von Aitken et al. stand das Zusammenspiel zwischen ererbten Genvarianten und den erst im Tumor erworbenen Mutationen. Die Ergebnisse ihrer Untersuchung zeigen, dass bestimmte Treibermutationen je nach genetischem Hintergrund unterschiedliche biologische Folgen haben können. Nach Einschätzung der Forschenden werden solche Wechselwirkungen zwischen Keimbahnvarianten und somatischen Mutationen bei der Entwicklung und Validierung klinischer Tests bislang nicht systematisch berücksichtigt. Das betreffe sowohl prognostische Tests, die Aussagen über den zu erwartenden Krankheitsverlauf ermöglichen sollen, als auch prädiktive Tests, mit denen sich das Ansprechen auf eine Therapie abschätzen lässt. Klinisch relevant könnte diese Feststellung auch deshalb sein, weil sich die Häufigkeit bestimmter Treibermutationen zwischen menschlichen Populationen unterscheidet.
 Einen klinischen Beleg liefert die Arbeit jedoch nicht. Untersucht wurden chemisch induzierte Lebertumoren bei Mäusen, keine Tumoren oder Daten von Patientinnen und Patienten. Ebenso wurden weder diagnostische Tests noch Therapieentscheidungen geprüft. Ob und in welchem Umfang sich die Ergebnisse auf menschliche Krebsarten übertragen lassen, müssen klinische und populationsübergreifende Untersuchungen erst zeigen. 

Für die Medizintechnik ergibt sich daraus keine unmittelbare Produktanforderung, wohl aber eine Fragestellung für die Validierung molekulardiagnostischer Verfahren: Liefern prognostische und prädiktive Tests in genetisch unterschiedlichen Patientengruppen gleich verlässliche Aussagen? Für künftige Validierungsstudien wäre zu prüfen, ob die untersuchten Kohorten die relevante genetische Vielfalt angemessen abbilden. Dabei darf genetische Abstammung nicht vorschnell mit biologisch einheitlichen Gruppen gleichgesetzt werden. Die Ergebnisse von Aitken et al. legen nahe, bei der Bewertung einzelner Treibermutationen auch mögliche Einflüsse des genetischen Hintergrunds zu untersuchen.

Referenz: Aitken SJ, Connor F, Feig C, Rayner TF, Lukk M, Luft J et al. Genetic background sets the trajectory of experimental cancer evolution. Nature. 2026. doi:10.1038/s41586-026-10821-z.