Kardiovaskuläre Forschung Risiken für das Herz verstehen

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Fraunhofer Institut für Toxikologie u. Experimentelle Medizin (ITEM)

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Das Fraunhofer ITEM möchte dazu beitragen, den Menschen vor gesundheitlicher Gefährdung zu schützen, und an der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze mitwirken. Deshalb hat das Institut seinen Fokus weiter ausgebaut und die kardiovaskuläre Forschung als zweiten Schwerpunkt etabliert.

Seit 2021 wurde am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) der Fokus weiter ausgebaut und neben dem Schwerpunkt Atemwegsforschung die kardiovaskuläre Forschung als zweiter Schwerpunkt etabliert, denn Herz und Lunge interagieren in einem komplexen Zusammenspiel. Beide Systeme werden von teils gleichartigen Risikofaktoren beeinflusst und pathogene molekulare Mechanismen wie beispielsweise Organfibrosen überschneiden sich. Die Erkrankungen von Herz und Lunge spielen aufgrund einer hohen Morbidität und Mortalität auch gesundheitsökonomisch eine bedeutende Rolle.

Seit der Etablierung dieses universitätsnahen Bereichs für kardiovaskuläre Forschung sind neue methodische und wissenschaftliche Schnittmengen am Fraunhofer ITEM entstanden. Die langjährige Expertise auf dem Gebiet der Lungenforschung hat dadurch eine synergetische Weiterentwicklung mit hoher klinischer Relevanz erfahren. Insbesondere an RNA-Molekülen als Biomarker für die Diagnostik und als therapeutisches Ziel wird erfolgreich für Patientinnen und Patienten mit Herz- und Lungenkrankheiten geforscht. Eine besondere Bedeutung hat dabei die computergestützte translationale Bioinformatik, die zur Vorhersage molekularer Mechanismen auf der Basis von RNA-Molekülen angewendet wird. Aktuell erschließen die Forscher das Potenzial von RNA-Molekülen für die Überprüfung der Toxikologie und Wirksamkeit von Arzneistoffen.

Folgende maßgeschneiderte Dienstleistungen kann das Institut aktuell anbieten:

• Identifizierung von Zielstrukturen

• Omics-Analytik

• Analytik niedermolekularer biologischer Verbindungen („small molecules“)

• Nanopartikel-basierte Verabreichungstechnologien

• Kardiotoxikologie in vitro und ex vivo

• Wirksamkeitsprüfung in vitro und ex vivo

• Frühe klinische Studien

Analytik niedermolekularer biologischer Verbindungen („small molecules“)

Die „Microscale Thermophoresis“ (MST) ist ein Verfahren, bei dem sich Teilchen/Moleküle entlang eines induzierten Temperaturgradienten gerichtet bewegen. Sie kann für hochsensitive molekulare Interaktionsstudien in Lösung mit fluoreszenzmarkierten, z. B. RNA-basierten Therapeutika im Mikrolitermaßstab, verwendet werden. Dabei ist die Bewegungsgeschwindigkeit im Gradienten abhängig von deren Größe, Ladungsverteilung, und der Hydrathülle. Dies ist prinzipiell für alle biochemischen Stoffklassen möglich (Nukleinsäuren, Kohlenhydrate, Lipide, Proteine).

Damit ist die MST der isothermen Titrationskalorimetrie (ITC) und der Oberflächenplasmonenresonanz (SPR) hinsichtlich Probenverbrauch und Versuchsaufbau deutlich überlegen, zumal sie auch keine Immobilisierung eines Interaktionspartners erfordert. Mit der MST kann die Bindungsfähigkeit verschiedener Arten von RNA/DNA/Proteinen an potenzielle Zielstrukturen in präklinischen Versuchen getestet werden. Dadurch ist es möglich, binäre und ternäre Wechselwirkungen zu bewerten und zu analysieren, sodass künftige RNA-Wirkstoffkandidaten frühzeitig und kostengünstig identifiziert werden können.

Kardiotoxizitätsprüfung in vitro: xCELLigence RTCA Cardio ECR

Unerwünschte Nebenwirkungen von Arzneimitteln, z. B. Kardiotoxizität, stellen ein großes Problem bei der Entwicklung neuer Arzneimittel dar und sind oft der Grund dafür, dass Arzneimittel vom Markt genommen werden. Die Plattform xCELLigence RTCA Cardio ECR erfasst markierungsfrei und nichtinvasiv die Auswirkungen auf die menschliche 2D-Herzfunktion in Echtzeit und erlaubt so eine Bewertung der Kardiotoxizität in einem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung.

• Messung von Impedanz und Feldpotenzial zur Bestimmung der Vitalität und Kontraktilität (ECR) schlagender Zellen

• Beobachtung von (arzneimittelinduzierten) Wirkungen über Minuten bis hin zu Wochen

• iPSC-abgeleitete primäre Kardiomyozyten

• Modelle: iPSC-abgeleitete primäre Kardiomyozyten, Herzschwächemodelle, Ko-Kultur-Ansätze

• Arzneimittelprüfung bekannter und unbekannter Substanzen

• Prüfung von siRNA, modRNA, lncRNA, usw.

• Ionenkanal- und andere Modulatoren

• Im Institut verfügbare, kompatible, nachgelagerte Assays, z. B. RNA-/Protein-/Omics-Analysen, fluoreszenzbasierte Bildgebung, molekulare Messwerte

Kardiotoxizitätsprüfung ex vivo: lebende Herzmuskelschnitte

Der Brückenschlag von der Grundlagenforschung zur mittleren Phase der Entwicklung ist in der translationalen Forschung von entscheidender Bedeutung, insbesondere bei kardialen Modellsystemen. Das Fraunhofer ITEM bietet kardiale Modellsysteme, bei denen eine 3D-Plattform mit lebenden Herzmuskelschnitten (LMS) aus Herzgewebe (Mensch, Nager, Schwein) zum Einsatz kommt. Multizelluläre Präparate werden unter physiologischen Bedingungen einschließlich mechanischer und elektrischer Stimulation kultiviert (Myo-Dish-System). Dank miniaturisierter LMS können auch Hochdurchsatz-Technologien zum Einsatz kommen.

• Wirkstoffprüfung

• Beobachtung der elektrophysiologischen Vorgänge (z. B. Rhythmus, Erregungsleitung, Kontraktilität, Relaxationszeit)

• Im Institut verfügbare, kompatible Messungen, z. B. Vitalitäts- und Toxizitätsprüfungen, RNA-/Protein-/Omics-Analysen (fluoreszenzbasierte Bildgebung in Kombination mit Tissue-Clearing)

• Herzschwächemodelle (chemisch und mechanisch)

• Identifizierung von Biomarkern

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